Stivarga

2024 Författare: Rachel Wainwright | [email protected]. Senast ändrad: 2023-12-15 07:41

Stivarga: bruksanvisning och recensioner

1. Släpp form och komposition
2. Farmakologiska egenskaper
3. Indikationer för användning
4. Kontraindikationer
5. Metod för applicering och dosering
6. Biverkningar
7. Överdosering
8. Särskilda instruktioner
9. Applicering under graviditet och amning
10. Användning i barndomen
11. Vid nedsatt njurfunktion
12. För kränkningar av leverfunktionen
13. Användning hos äldre
14. Läkemedelsinteraktioner
15. Analoger
16. Lagringsvillkor
17. Villkor för utdelning från apotek
18. Recensioner
19. Pris på apotek

Latinskt namn: Stivarga

ATX-kod: L01XE21

Aktiv ingrediens: regorafenib (regorafenib)

Producent: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Tyskland)

Beskrivning och fotouppdatering: 2018-11-27

Stivarga är ett cancerläkemedel, en proteinkinashämmare.

Släpp form och komposition

Doseringsform - filmdragerade tabletter: ljusrosa, ovala; prägling på ena sidan - BAYER, på den andra - "40" (28 tabletter + 1 torkmedel i en vit ogenomskinlig flaska av polyeten, förseglad med ett skruvlock med ett barnsäkert säkerhetslås, utrustad med en tätningsinsats; i en kartong 1 eller 3 flaskor och instruktioner om användning av Stivarga).

Sammansättning för 1 tablett:

aktiv ingrediens: regorafenib - 40 mg;
hjälpämnen: kroskarmellosnatrium - 154 mg, povidon-25 - 160 mg, magnesiumstearat - 3,6 mg, kolloidal kiseldioxid - 2,4 mg, MCC (mikrokristallin cellulosa) - 100 mg;
filmskal: opadry II ^TM 85G35294 rosa [järnoxid röd (E172), järnoxid gul (E172), makrogol / PEG 3350, lecitin, delvis hydrolyserad polyvinylalkohol, titandioxid (E171), talk] - 12 mg.

Farmakologiska egenskaper

Farmakodynamik

Verkningsmekanismen för regorafenib är baserad på dess hämmande verkan mot många proteinkinaser, inklusive de som är involverade i tumörangiogenes (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenes (KIT, RET, RAF-1, BRAF och BRAF ^v600E), och finns också i tumörmikromiljön (PDGFR, FGFR).

Till exempel hämmar regorafenib mutantkinas-KIT, vilket är en viktig onkogen faktor i utvecklingen av stromala tumörer i mag-tarmkanalen (GIT), vilket blockerar proliferationen av tumörceller. Enligt resultaten från prekliniska studier visade det sig att regorafenib har en uttalad antitumöreffekt, visad i ett brett spektrum av tumörmodeller (inklusive gastrointestinala stromala tumörer och kolorektal cancer). Effekten av Stivarga beror på dess antiangiogena och antiproliferativa effekter. Dessutom har regorafenib visat antimetastatiska effekter in vivo. Dess huvudsakliga metaboliter M-2 och M-5 är jämförbara vad gäller effektivitet i in vitro- och in vivo-modeller med regorafenib.

Farmakokinetik

De viktigaste farmakokinetiska egenskaperna hos Stivarga:

absorption: efter att ha tagit regorafenib i tabletter är den genomsnittliga relativa biotillgängligheten jämfört med regorafenib i form av oral lösning 69-83%. Medelvärdet för maximal plasmakoncentration (C _maxRegorafenib, cirka 2,5 mg / l, uppnås 3-4 timmar efter oral administrering av en enstaka dos på 160 mg (4 tabletter om 40 mg). Den högsta nivån av regorafenib och dess huvudsakliga metaboliter M-2 (N-oxid) och M-5 (N-oxid och N-desmetyl), som har farmakologisk aktivitet, observeras vid intag av Stivarga efter frukost, innehållande en låg mängd fett, jämfört med att ta tabletter efter frukost med högt fettinnehåll eller på fastande mage. Jämfört med att ta läkemedlet på fastande mage ökar exponeringen av regorafenib när det tas efter frukost med högt fettinnehåll med 48%, när det tas efter frukost med lågt fettinnehåll - med 36%. När du tar Stivarga efter en fettsnål frukost är exponeringen för de aktiva metaboliterna av regorafenib (M-2 och M-5) högre och efter en fettrik frukost är den lägre.än när det tas på fastande mage;
fördelning: på den farmakokinetiska kurvan "koncentration - tid" i regorafenib och dess huvudsakliga metaboliter efter att ha tagit Stivarga i 24 timmar, skiljer sig flera toppar, vilket beror på lever-tarmcirkulation av regorafenib. In vitro visar substansen en hög koppling till blodplasmaproteiner - vid nivån 99,5% är sambandet med blodproteiner av dess aktiva metaboliter M-2 och M-5 högre och är 99,8% respektive 99,95%;
biotransformation: regorafenib metaboliseras huvudsakligen i levern genom oxidation med deltagande av CYP3A4-isoenzym, samt genom glukuronidering med deltagande av UGT1A9-enzymet för att bilda två huvud- och sex sekundära farmakologiskt inaktiva metaboliter. Den farmakologiska aktiviteten hos de viktigaste cirkulerande plasmametaboliterna av regorafenib (M-2 och M-5) och deras stationära blodkoncentration (_Css) liknar den hos regorafenib. Under påverkan av mikrofloran i mag-tarmkanalen kan metaboliter återhämta sig och genomgå hydrolys, varefter återabsorption av det okonjugerade läkemedlet och dess metaboliter är möjligt, den så kallade. lever-tarmcirkulation;
utsöndring: efter oral administrering av Stivarga är halveringstiden (T _1/2) från regorafenibs plasma och den aktiva metaboliten M-2 20-30 timmar. För metaboliten M-5 är denna siffra ungefär 60 timmar (intervall 40 till 100 timmar). Upp till 90% av dosen av det radioaktivt märkta läkemedlet utsöndras inom 12 dagar efter administrering: 71% utsöndras genom tarmen (som den ursprungliga föreningen - 47%, i form av metaboliter - 24%), elimineras cirka 19% av njurarna i form av glukuronider. Utsöndringen av glukuronider i njurarna i jämviktstillstånd minskar och är <10%. Moderföreningen som finns i avföring kan vara produkten av gastrointestinal nedbrytning av glukuronider, resultatet av minskningen av M-2-metaboliten (N-oxid), eller resten av ett icke-absorberat läkemedel.

När Css når Css ökar _den systemiska effekten av regorafenib när du tar en dos som inte överstiger 60 mg (1,5 tabletter) proportionellt. När du tar högre doser är detta beroende mindre proportionellt. Kumuleringen av ämnet när Css når Cs _är ungefär 2 gånger högre än dess plasmanivå, motsvarande T _1/2 och frekvensen för att ta Stivarga.

Att ta regorafenib oralt i en dos av 160 mg (4 tabletter) ger ett genomsnittligt _Css i blodplasma på 3,9 mg / l (8,1 μmol). Plasma korrelation av C _{max för} regorafenib och C _{min för} regorafenib är mindre än 2.

Båda aktiva metaboliterna (både M-2 och M-5) kännetecknas av icke-linjär kumulation i blodplasma. På grund av en enda dos regorafenib är deras koncentrationer mycket lägre än för moderföreningen. Med långvarig användning av C _ss metaboliter och regorafenib är jämförbara.

Funktioner av farmakokinetiska parametrar för olika patientgrupper:

nedsatt leverfunktion: lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (klass A och B enligt Child-Pugh-klassificeringen) - de farmakokinetiska parametrarna för regorafenib skiljer sig inte från dem hos patienter med normal leverfunktion. Allvarligt leversvikt (Child-Pugh klass C) - Regorafenibs farmakokinetik har inte studerats. Eftersom levern spelar en viktig roll vid utsöndringen av regorafenib kan effekterna av Stivarga förvärras hos patienter med allvarligt nedsatt funktion.
nedsatt njurfunktion: mild till måttlig njursvikt - i jämvikt skiljer sig exponeringen av regorafenib och exponeringen av dess metaboliter M-2 och M-5 inte från dem hos patienter med normal njurfunktion. Allvarligt eller slutligt njursvikt - Regorafenibs farmakokinetik har inte studerats;
avancerad ålder: i åldersintervallet 29–85 år hittades ingen effekt av patientens ålder på farmakokinetiken för Stivarga;
etnicitet, kön: det fanns inga skillnader i farmakokinetiken för regorafenib beroende på ras och kön hos patienten;
elektrofysiologiska aspekter av hjärtaktivitet (förlängning av QT-intervallet): hos cancerpatienter avslöjades inte förlängning av QT-intervallet i jämviktstillstånd när man tog Stivarga i en dos av 160 mg (4 tabletter).

Indikationer för användning

Stivarg rekommenderas för behandling av metastaserad kolorektal cancer hos patienter som redan har genomgått eller inte indikerat kemoterapi med fluorpyrimidinläkemedel. Stivarga används för att behandla vaskulär endotelväxtfaktor (VEGF) och anti-epidermal tillväxtfaktorreceptorer (EGFR).

Läkemedlet ordineras för behandling av inoperabla eller metastaserande gastrointestinala stromala tumörer när de utvecklas under behandling med imatinib och sunitinib, eller om patienten inte är tolerant mot denna typ av behandling.

Administrering av Stivarga visas för hepatocellulärt karcinom hos patienter som redan har genomgått en behandling med sorafenib.

Kontraindikationer

Absolut:

leverinsufficiens klass C (svår) enligt Child-Pugh klassificering;
njursvikt i terminalstadiet (ingen erfarenhet av klinisk användning);
perioden av graviditet och amning (amning);
barn och ungdomar under 18 år
individuell överkänslighet mot regorafenib, liksom mot någon annan komponent i läkemedlet.

Relativa kontraindikationer för vilka Stivarga ska användas med försiktighet:

nedsatt leverfunktion i klass A och B (mild och måttlig) enligt Child-Pugh-klassificeringen;
förekomsten av riskfaktorer för blödning, kombinerad användning med antikoagulantia och andra läkemedel som ökar risken för blödning;
Ischemisk hjärtsjukdom (ischemisk hjärtsjukdom).

Stivarga, bruksanvisning: metod och dosering

Tabletterna är avsedda för oral administrering och ska sväljas hela och tvättas med vatten.

Stivarga ska endast ordineras av en läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Kursens varaktighet är 4 veckor och inkluderar en 3-veckorsperiod av att ta läkemedlet i den rekommenderade dagliga dosen på 160 mg (4 tabletter på 40 mg) och en veckas paus i att ta Stivarga (vid den fjärde veckan från början av behandlingen).

Tabletterna tas dagligen samtidigt vid en tidpunkt efter en måltid som innehåller en låg (mindre än 30%) mängd fett.

När nästa intag av Stivarga saknas måste p-piller tas samma dag så snart patienten kommer ihåg det. Du kan inte ta en dubbel dos på en dag för att kompensera för den missade dosen av läkemedlet.

Om kräkningar utvecklas efter att du har tagit läkemedlet ska du inte ta ytterligare en Stivarga-tablett.

Det rekommenderas att fortsätta behandlingen så länge läkemedlets kliniska effekt bibehålls eller tills en oacceptabel toxisk effekt utvecklas.

Den maximala terapeutiska dosen av regorafenib är 160 mg (4 tabletter). Subjektiv tolerans och säkerhet för behandlingen kan kräva att den tillfälligt upphör och / eller dosreduceras av Stivarga. Vid varje steg av dosjustering reduceras den med 40 mg (1 tablett), den lägsta rekommenderade dagliga dosen är 80 mg.

I kliniska studier fanns inga signifikanta skillnader i säkerhet och effekt av regorafenib beroende på kön eller etnicitet hos patienten, därför behövs ingen dosjustering av Stivarga med hänsyn till dessa skillnader.

Bieffekter

I placebokontrollerade kliniska prövningar som bedömde Stivargas allmänna säkerhetsprofil, deltog mer än 4,8 tusen patienter som fick behandling i fas III av sjukdomen. Gruppen inkluderade 636 patienter med metastaserad kolorektal cancer, 132 med GIST (gastrointestinal stromaltumör) och 374 med hepatocellulärt karcinom.

De vanligaste biverkningarna (av 100 patienter i 30 fall eller mer) var asteni, trötthet, palmar-plantar erytrodysestesi, dysfoni, diarré, minskad aptit / matintag, ökat blodtryck (BP), infektiösa lesioner.

De allvarligaste biverkningarna var leverskador, gastrointestinal perforering och blödning.

Biverkningar från mänskliga system och organ, listade nedan, observerades vid användning av läkemedlet Stivarga i kliniska prövningar (fördelat på registreringsfrekvensen i enlighet med följande skala: mycket ofta - mer än 0,1; ofta - 0,01-0,1; sällan - 0,001-0,01; sällan - 0,0001-0,001):

blod och lymfsystem: mycket ofta - trombocytopeni, anemi; ofta - leukopeni;
hjärt-kärlsystemet: mycket ofta - blödning ¹, en ökning av blodtrycket; sällan - hjärtinfarkt, ischemisk hjärtsjukdom, hypertensiv kris;
andningsorgan, bröst- och mediastinumorgan: mycket ofta - dysfoni;
Magtarmkanalen: mycket ofta - diarré, stomatit, illamående / kräkningar; ofta - ageusia (dysgeusia), torrhet i munslemhinnan, gastroesofageal reflux, gastroenterit; sällan - perforering av mag-tarmkanalen ¹, fistlar i magen och tarmarna;
hud och subkutan vävnad: mycket ofta - LPS (palmar-plantar syndrom), hudutslag, alopeci; ofta - ökad torr hud, exfoliativ dermatit; sällan - onykomykos, erythema multiforme; sällan - Stevens-Johnsons syndrom, Lyells syndrom (toxisk epidermal nekrolys);
hepatobiliary system: mycket ofta - hyperbilirubinemi; ofta - ökad aktivitet av levertransaminaser; sällan - svår leverfunktion ^{1 *};
nervsystemet: mycket ofta - cefalalgi (huvudvärk); ofta tremor; sällan - reversibel bakre encefalopati (syndrom);
njurar och urinvägar: ofta - proteinuri;
muskuloskeletal och bindväv: ofta - muskelstelhet;
endokrina systemet: ofta - hypotyreos;
ämnesomsättning och näring: mycket ofta - minskad aptit / matintag; ofta - hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hyperurikemi;
laboratorie- och instrumentforskningsdata: mycket ofta - en minskning av kroppsvikt; ofta - en ökning av amylas- och lipasaktivitet, avvikelse från det internationella normaliserade förhållandet (MHO) från normen;
godartade, maligna, ospecificerade neoplasmer (inklusive cystor och polyper): sällan - keratoacanthoma i huden, skivepitelcancer;
infektioner och infestationer: mycket ofta - infektiösa lesioner;
allmänna störningar: mycket ofta - asteni / allmän svaghet, hypertermi, smärta vid olika lokaliseringar, inflammation i slemhinnorna.

¹ Död har rapporterats till följd av en biverkning.

^** Uppfyller kriterierna i International Expert Working Group on Medicinal Liver Damage.

Enligt kliniska studier:

leversvikt: leverdysfunktion började i de flesta episoder under de första två månaderna av behandlingen och kännetecknades av skador på hepatocyter med en samtidig ökning av aktiviteten hos levertransaminaser, mer än 20 gånger högre än ULN, och en ökning av bilirubinnivåerna. Allvarlig leverskada med dödligt utfall hos patienter med japansk nationalitet som fick Stivarga observerades oftare än hos patienter med andra nationaliteter (cirka 1,5% respektive 0,1%);
blödning: enligt resultaten från placebokontrollerade fas III-studier på patienter som behandlades med Stivarga var den totala blödningsfrekvensen 18,2%, i placebogruppen - 9,5%. I de flesta fall var blödningen mild (1: a) eller måttlig (2: a) svårighetsgrad - 15,2%. Oftast noterades näsblod - 6,1%. Dödsfall till följd av blodförlust var sällsynta - 0,7% och var främst förknippade med skador på matsmältningssystemet, andningsorganen och urinvägarna.
Infektiösa lesioner: I placebokontrollerade fas III-studier var det mer sannolikt att patienter som behandlades med Stivarga hade infektionssjukdomar än de i placebogruppen (31,6% respektive 17,2%). Infektioner i gruppen som fick läkemedlet var oftare milda (1: a) eller måttliga (2: a) svårighetsgrad - 23% (inklusive urinvägsinfektioner - 5,7%, nasofaryngit - 4%, hud candidiasis / slemhinnor och systemisk mykos - 3,3%, lunginflammation - 2,6%). Frekvensen av dödsfall på grund av infektionsutveckling observerades oftare hos patienter som fick Stivarga och uppgick till 1% jämfört med 0,3% i placebogruppen. de var först och främst associerade med en infektiös lesion i andningsorganen;
LPS eller palmar-plantar erytrodysestesi: enligt resultaten från placebokontrollerade fas III-studier var den totala incidensen av LPS hos patienter med metastaserad kolorektal cancer som fick Stivarga-behandling 51,4%, i placebogruppen var denna indikator 6,5%. I gastrointestinala stromala tumörer var den totala incidensen av LPS hos patienter som behandlades med Stivarga 66,7% och i placebogruppen - 15,2%. I hepatocellulärt karcinom i gruppen som fick läkemedlet observerades LPS i 51,6%, i placebogruppen - hos 7,3%. De flesta fall av LPS i gruppen som fick läkemedlet observerades under den första behandlingscykeln och var oftare mild (1: a) eller måttlig (2: a) svårighetsgrad: med metastaserad kolorektal cancer - 34,3%, med gastrointestinala stromala tumörer - 44, 7%,med hepatocellulärt karcinom - 39,3%. Förekomsten av grad 3 LPS hos patienter med metastaserad kolorektal cancer / gastrointestinala stromala tumörer / hepatocellulärt karcinom var 17,1% / 22% / 12,3%;
ökning av blodtrycket: enligt resultaten från placebokontrollerade studier av fas III var den totala frekvensen av fall av ökat blodtryck hos patienter med metastaserad kolorektal cancer som tog Stivarga 29,6%, hos patienter från placebogruppen - 7,5%. Vid gastrointestinala stromala tumörer var den totala incidensen av ökat blodtryck hos patienter som fick läkemedlet 60,6% jämfört med 25,8% i placebogruppen. I hepatocellulärt karcinom var den totala incidensen av ökat blodtryck hos patienter som fick läkemedlet 31% jämfört med 6,2% i placebogruppen. De flesta fall av ökat blodtryck hos patienter som fick Stivarga registrerades under den första behandlingscykeln och hade mild (1: a) och måttlig (2: a) svårighetsgrad: vid metastaserande kolorektal cancer - 20,9%, i gastrointestinala stromala tumörer - 31,1%,med hepatocellulärt karcinom - 15,8%. Ökningen av blodtrycket i tredje graden var: med metastatisk kolorektal cancer - 8,7%, med gastrointestinala stromala tumörer - 27,3%, med hepatocellulär cancer - 15,2%. En ökning av blodtrycket med allvarlig (4: e) grad registrerades en gång hos en patient med en gastrointestinal stromaltumör;
Proteinuri: I placebokontrollerade fas III-studier var den kumulativa incidensen av behandlingsrelaterad proteinuri bland patienter med metastaserad kolorektal cancer 9,1% jämfört med 1,9% i placebogruppen. Efter utvecklingen av proteinuri i gruppen som tog läkemedlet, hos 35,6% av patienterna, i placebogruppen - hos 54,5% återgick staten inte till de ursprungliga värdena. I gastrointestinala stromala tumörer var den totala incidensen av proteinuri hos patienter som fick läkemedelsbehandling 6,8% jämfört med 1,5% i placebogruppen;
kardiovaskulära patologier: enligt resultaten från alla kliniska studier registrerades biverkningar i form av hjärtstörningar (av all svårighetsgrad) oftare under behandling med Stivarga hos patienter i åldern 75 år och äldre (N = 410) än hos patienter under åldern 75 år gammal (N = 4108) - 13,7% respektive 6,5%;
data från laboratorie- och instrumentstudier: enligt resultaten från två placebokontrollerade fas III-studier var koncentrationen av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) högre än VGN hos 34,6% av patienterna som fick Stivarga och hos 17,2% av patienterna i placebogruppen. TSH-nivåer som översteg VGN fyra gånger registrerades hos 6,5% av patienterna som fick läkemedlet och hos 1,3% av patienterna i placebogruppen. Koncentrationen av fritt triiodtyronin (fritt T3), som inte nådde normens nedre gräns, observerades hos 29,2% av patienterna i gruppen som fick läkemedlet och hos 20,4% av patienterna i placebogruppen. Koncentrationen av fritt tyroxin (fritt T4), som inte nådde normens nedre gräns, observerades hos 8,1% av patienterna i gruppen som fick läkemedlet och hos 5,6% av patienterna i placebogruppen. Hos patienter som får Stivarga-behandling, cirka 4,6% av fallen utvecklade hypotyreos, vilket krävde utnämning av hormonbehandling.

Överdos

I kliniska prövningar tog patienter Stivarga med en maximal daglig dos på 220 mg. Med en sådan överdos var de vanligaste biverkningarna hudreaktioner, diarré, dysfoni, torrhet i munslemhinnan, inflammation i slemhinnorna, nedsatt aptit, ökat blodtryck och allmän svaghet.

För behandling av en överdos av regorafenib, bör du omedelbart sluta ta Stivarga och börja standard symptomatisk behandling, förutsatt att patienten är under medicinsk övervakning tills tillståndet är stabiliserat.

Den specifika motgiften för regorafenib är okänd.

speciella instruktioner

Den dagliga dosen av Stivarga (4 tabletter - 160 g) innehåller natrium - 2,427 mmol (55,8 mg). Detta bör övervägas hos patienter som har en låg eller saltfri diet och övervakar natriumintaget.

Den dagliga dosen av Stivarga (4 tabletter - 160 g) innehåller 1,68 mg lecitin erhållet från soja.

Läkemedlets tolerans hos patienter med hepatocellulärt karcinom som tidigare behandlats med sorafenib (hos vilka det avbröts på grund av toxicitet eller tolerans av endast små doser sorafenib mindre än 400 mg / dag) bestämdes inte, eftersom mängden data som erhölls i en viktig placebokontrollerad studie Fas III räckte inte.

Effekter på levern

Under Stivarga-behandling registrerades ofta abnormiteter i parametrarna för biokemiska tester av leverfunktion [alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (AST) och bilirubin]. Allvarliga kränkningar av leverfunktionstester (3-4 grader av svårighetsgrad) och kliniskt uttalade kränkningar av leverfunktionen (inklusive dödliga) observerades hos en liten andel av patienterna.

Innan behandlingen påbörjas rekommenderas att analysera indikatorerna för leverfunktion (ALT, AST, bilirubin). Vidare är det nödvändigt att övervaka leverfunktionen minst en gång varannan vecka, sedan minst en gång i månaden, om nödvändigt, enligt de kliniska indikatorerna under de två första månaderna av Stivarga.

Eftersom regorafenib är en hämmare av uridindifosfatglukuronyltransferas (UGT1A1) kan det orsaka mild indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi hos patienter med Gilberts syndrom.

Vid försämring av leverfunktionsindikatorer associerade med Stivarga-behandling (i avsaknad av andra uppenbara orsaker, till exempel obstruktiv gulsot eller utveckling av den underliggande sjukdomen), krävs en dosjustering av läkemedlet och övervakning av patientens tillstånd.

Infektioner

Med Stivarga-behandling registreras en ökning av frekvensen av infektionssjukdomar hos patienter, varav några är dödliga. Försämringen av patientens tillstånd mot bakgrund av infektionens progression kräver övervägande av frågan om att stoppa behandlingen.

Blödning

En kliniskt bevisad ökning av förekomsten av blödning, varav en del är dödlig, är associerad med intaget av Stivarga. Patienter med riskfaktorer för blödning och, om nödvändigt, kombinerad användning av regorafenib med antikoagulantia (warfarin, fenprocoumon) eller andra läkemedel som ökar risken för blödning, kräver övervakning av koagulogramparametrar samt ett allmänt blodprov.

Innan behandlingen påbörjas måste patienter med levercirros genomgå en undersökning och uppföljning av esofagusvarianter som motsvarar standardmetoden. Utseendet på allvarlig blödning, där akut medicinsk intervention är nödvändig, kräver övervägande av frågan om att stoppa kursen.

Perforering och fistlar i mag-tarmkanalen

Hos patienter som fick Stivarga registrerades episoder av perforering av mag-tarmkanalen (upp till döden) och bildning av gastrointestinala fistlar. Dessa händelser är associerade med närvaron av tumörer i bukhålan.

I händelse av perforering av mag-tarmkanalens väggar eller fistelbildning, bör behandlingen med Stivarga avbrytas.

IHD och hjärtinfarkt

Regorafenib ökar förekomsten av kranskärlssjukdom och hjärtinfarkt.

Patienter med instabil angina pectoris eller uppkomst av angina pectoris inom 3 månader före kursstart, patienter med nyligen infekterad hjärtinfarkt (från 6 månader före behandlingens början) och hjärtsvikt från klass II och högre enligt NYHA-klassificeringen (New York kardiologisk förening).

Vid ischemisk hjärtsjukdom är det nödvändigt att övervaka de kliniska tecknen och symtomen på hjärtinfarkt, och om de uppträder, avbryt behandlingen med Stivarga tills patientens tillstånd är normaliserat. Läkaren bör fatta beslutet att återuppta administreringen efter en noggrann bedömning av förhållandet mellan fördelarna med att ta läkemedlet och de potentiella riskerna i varje enskilt fall. Om de kliniska manifestationerna av ischemi kvarstår bör behandlingen inte återupptas.

Reversibelt posterior encefalopati syndrom (PRES)

Fall av reversibel bakre encefalopati har rapporterats hos patienter som behandlats med Stivarga. Symptomen på PRES-syndrom är kramper, huvudvärk, förändringar i medvetandet, synskadad / kortikal blindhet, ibland i kombination med arteriell hypertoni. Bekräftelse av diagnosen kräver avbildning av hjärnan.

Om PRES-syndromet utvecklas bör läkemedelsbehandlingen avbrytas, patienten behöver blodtryckskontroll och underhållsbehandling.

Ökat blodtryck

Stivarga ökar frekvensen av ökat blodtryck. Före och under administreringen av läkemedlet är det nödvändigt att säkerställa regelbunden övervakning av blodtrycket och korrigering av dess ökning i enlighet med de accepterade terapistandarderna.

Med utvecklingen av svår / ihållande arteriell hypertoni, som visar motstånd mot adekvat antihypertensiv behandling, måste läkaren tillfälligt avbryta förloppet och / eller minska dosen av regorafenib. Utvecklingen av en hypertensiv kris kräver avbrytande av läkemedlet Stivarga.

Sårläkande störningar

Om det är nödvändigt att genomföra större kirurgiska ingrepp rekommenderas att tillfälligt avbryta behandlingen, eftersom läkemedel med antiangiogena effekter kan hämma eller komplicera sårläkning.

Beslutet att återuppta behandlingen mot cancer efter operation rekommenderas med beaktande av den kliniska bedömningen av sårläkningens tillräcklighet.

Dermal toxicitet

Oftast, när du tar Stivarga, finns det sådana biverkningar som hudutslag och palmar-plantar erytrodysestesi. För att förhindra utvecklingen av giftigt erytem i handflatorna och fötterna är det nödvändigt att kontrollera bildandet av calluses och användningen av speciella insatser för skor och handskar för händer, vilket förhindrar tryck på sulor och handflator. För behandling av sjukdomen rekommenderas att använda keratolytiska krämer (till exempel baserade på urea, salicylsyra eller α-hydroxylsyra), som endast bör appliceras på den drabbade huden, samt fuktkrämer i stora mängder för att lindra symtomen.

Vid behov kan läkaren besluta att tillfälligt avbryta behandlingen och / eller minska dosen av Stivarga. I svåra eller återkommande fall av hudreaktioner stoppas kursen.

Avvikelser i laboratorievärden

Vid användning av Stivarga ökade frekvensen av elektrolytstörningar (inklusive hypofosfatemi, hypokalcemi, hyponatremi och hypokalemi) och metaboliska störningar (inklusive en ökning av TSH-nivåer, ökad amylasaktivitet). Vanligtvis är dessa avvikelser från normen milda eller måttliga till sin natur och åtföljs inte av kliniska manifestationer. Om de inträffar krävs ingen dosjustering eller avbrytande av behandlingen.

Under anticancerterapi med användning av Stivarga rekommenderas att man övervakar biokemiska och metaboliska parametrar. Om det behövs används substitutionsterapi som uppfyller godkända behandlingsstandarder. För ihållande eller återkommande störningar övervägs möjligheten till tillfälligt avbrott i behandlingen eller dosreduktion. I speciella fall stoppas läkemedelsbehandling helt.

Systemisk toxicitet

Under experimentella studier, enligt resultaten av upprepad administrering av en dos regorafenib till möss, råttor och hundar, visade de biverkningar huvudsakligen från lever, njurar, matsmältningsorgan, lymf- / hematopoietiska system, sköldkörtel, endokrina systemet, reproduktionssystem, hud. En 26-veckors toxicitetsstudie med upprepade doser på råttor visade en liten ökning av förekomsten av atrioventrikulär (AV) ventilförtjockning. Detta kan bero på att den åldersrelaterade fysiologiska processen accelererar. Dessa reaktioner observerades vid systemisk exponering inom intervallet eller under intervallet för den avsedda exponeringen hos människor (när man jämför AUC - läkemedlets totala koncentrationer i blodplasman under hela observationsperioden).

Förändringar i tänder och ben samt negativa effekter på reproduktionssystemet var mest uttalade hos unga och växande djur, vilket indikerar den potentiella risken för Stivarga hos barn och ungdomar.

Teratogenicitet och embryotoxicitet

Effekten av regorafenib på fertilitet hos människa har inte studerats specifikt. Men man bör ta hänsyn till ämnets förmåga att ha en negativ effekt på reproduktionssystemet hos både män och kvinnor.

I studier på råtta och hund avslöjade upprepad användning av regorafenib vid exponeringar lägre än den avsedda terapeutiska exponeringen hos människor (jämförelse av AUC) morfologiska förändringar i testiklarna, äggstockarna och livmodern som endast var delvis reversibla. I experiment med kaniner registrerades den embryotoxiska effekten av läkemedlet i fallet med en exponering som är lägre än den avsedda exponeringen hos människor (när man jämför AUC). Huvudsakligen hittades patologier för bildandet av hjärtat, urinvägarna, stora kärl / ben.

Påverkan på förmågan att köra fordon och komplexa mekanismer

När du använder Stivarga är oönskade reaktioner möjliga som kan påverka hastigheten på psykomotoriska reaktioner och förmågan att öka koncentrationen. I detta avseende rekommenderas att du undviker bilkörning och andra potentiellt farliga aktiviteter tills dessa symtom försvinner.

Applicering under graviditet och amning

Det är viktigt för kvinnor i reproduktiv ålder att informera om de farliga effekterna av Stivarga på fostret. Under behandlingen och i 8 veckor efter intag av läkemedlet ska kvinnor och män i fertil ålder använda pålitlig preventivmedel.

Det finns inga data om användning av regorafenib hos gravida kvinnor, men med tanke på dess verkningsmekanism är det möjligt att anta en negativ effekt av läkemedlet på fostret. I djurstudier har Stevarga visat sig vara reproduktionstoxiskt.

Det har inte fastställts om regorafenib liksom dess aktiva metaboliter utsöndras i bröstmjölk. I djurstudier konstaterades att regorafenib och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Eftersom risken för en negativ effekt av regorafenib på barns tillväxt och utveckling i tidig ålder (från nyfödda perioden) inte kan uteslutas, bör amning avbrytas under behandling med Stivarga.

Inga specifika studier har utförts med regorafenib för att bedöma dess effekt på fertiliteten hos människa. I studier som utförts på djur sågs fertiliteten hos både män och kvinnor.

Pediatrisk användning

Stivarga används inte i pediatrik, eftersom dess säkerhet och effekt för barn och ungdomar under 18 år inte har fastställts.

Med nedsatt njurfunktion

Enligt kliniska studier visade det sig att exponeringen av regorafenib och dess farmakologiskt aktiva metaboliter M-2 och M-5 hos patienter med njurinsufficiens liknar den hos patienter med normal njurfunktion. Därför krävs inte dosjustering av regorafenib hos patienter med mild, måttlig och svår njursvikt.

Anticancerbehandling med Stivarga rekommenderas inte för patienter med njursvikt i slutstadiet på grund av avsaknad av tillförlitliga data om säkerheten och effektiviteten vid dess användning.

För kränkningar av leverfunktionen

Levern spelar en viktig roll vid utsöndring av regorafenib.

Mottagning av Stivarga hos patienter med mild eller måttlig nedsatt leverfunktion bör utföras under noggrann övervakning av patientens tillstånd.

Vid svår leverfunktion, som tillhör klass C enligt Child-Pugh-klassificeringen, rekommenderas inte användning av Stivarga på grund av brist på data från säkerhets- och effektstudier för denna kategori av patienter, liksom en möjlig ökning av läkemedelsexponeringen.

Användning hos äldre

Äldre patienter behöver inte dosjusteras.

Läkemedelsinteraktioner

CYP3A4-inducerare / CYP3A4- och UGT1A9-hämmare

In vitro-studier har visat att metabolismen av regorafenib sker med deltagande av cytokrom CYP3A4- och UGT1A9-enzymer. Användningen av en stark hämmare av CYP3A4-isoenzymketokonazol i 18 dagar vid 400 mg i kombination med en engångsdos på 5: e dagen av regorafenib i en dos av 160 mg ledde till en ökning av den genomsnittliga effekten (AUC) av regorafenib med cirka 33% och en minskning av den genomsnittliga effekten av dess aktiva metaboliter (M -2 och M-5) med cirka 90%. Den kombinerade användningen av Stivarga med starka hämmare av CYP3A4-isoenzymet, såsom grapefruktjuice, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, ketokonazol, telitromycin, klaritromycin, rekommenderas inte, eftersom deras effekt på regorafenib och dess aktiva metaboliter i ett stabilt tillstånd inte har studerats.

Det rekommenderas inte att använda starka hämmare av UGT1A9, såsom diflunisala, mefenamiska och nifluminsyror, samtidigt med regorafenib, eftersom deras effekt på exponeringen av regorafenib och dess aktiva metaboliter i jämviktstillstånd inte har studerats.

Användningen av en stark CYP3A4-inducerare rifampin i 9 dagar i en dos på 600 mg i kombination med en engångsdos på 7: e dagen av regorafenib i en dos på 160 mg orsakade en minskning av den genomsnittliga effekten (AUC) av regorafenib med cirka 50%, en ökning av den genomsnittliga effekten av den aktiva metaboliten M-5 i 3-4 gånger observerades ingen förändring i exponeringen av M-2-metaboliten.

Andra starka inducerare av CYP3A4, såsom karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, kan öka metabolismen av regorafenib; deras kombinerade användning med Stivarga rekommenderas inte. Läkemedel ska väljas som inte påverkar CYP3A4 eller inducerar det i liten utsträckning.

Underlag UGT1A1 och UGT1A9

In vitro-studier har visat att regorafenib, liksom dess aktiva metabolit M-2, hämmar glukuronidering genom UGT1A1 och UGT1A9. I detta fall inhiberar M-5-metaboliten UGT1A1 uteslutande i koncentrationer som uppnås i jämviktstillstånd in vivo.

Användningen av regorafenib följt av en paus på 5 dagar före irinotekan ledde till en ökning av den genomsnittliga effekten (AUC) för SN-38-substratet UGT1A1 och den aktiva metaboliten av irinotekan med cirka 44%. Det var också en ökning av AUC för irinotekan med cirka 28%. Dessa indikatorer indikerar att kombinerad användning med regorafenib kan öka den systemiska exponeringen av UGT1A1- och UGT1A9-substraten.

Bröstcancerresistensprotein (BCRP) och P-glykoproteinsubstrat

Användningen av regorafenib i 14 dagar i en dos på 160 mg före en enstaka dos rosuvastatin, som är ett BCRP-substrat, i en dos på 5 mg ledde till en ökning av den genomsnittliga effekten (AUC) av rosuvastatin med 3,8 gånger och en ökning av dess genomsnittliga C _max (maximal plasmakoncentration) med 4, 6 gånger. Kombinerad användning med regorafenib kan öka plasmakoncentrationen av andra BCRP-substrat, såsom atorvastatin, metotrexat, fluvastatin. Vid behov kräver en sådan kombinerad användning av läkemedel övervakning av patientens tillstånd för att identifiera tecken och symtom på ökad exponering för BCRP-substrat.

Under kliniska studier fann man att regorafenib inte påverkar digoxins farmakokinetiska parametrar, vilket gör att det kan användas tillsammans med P-glykoproteinsubstrat, såsom digoxin. Samtidigt finns det inget kliniskt signifikant ömsesidigt inflytande mellan dem.

P-glykoprotein- och BCRP-hämmare / P-glykoprotein- och BCRP-stimulanser

In vitro-studier har visat att de aktiva metaboliterna av regorafenib (M-2 och M-5) är substrat för P-glykoprotein och BCRP. I detta avseende kan hämmare och stimulanter av BCRP och P-glykoprotein störa exponeringen av M-2 och M-5. För närvarande är den kliniska betydelsen av de erhållna forskningsresultaten okänd.

Selektiva substrat för CYP-isoformen

Enligt resultaten av in vitro-studier bestämdes det att regorafenib vid koncentrationer uppnådda in vivo i stabilt tillstånd (vid _Cmax i plasma på 8,1 μmol) är en konkurrerande hämmare av cytokromer CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Dess in vitro-hämmande effekt på CYP3A4 och CYP2C19 är mycket svagare.

Effekten av regorafenib, när det togs i 14 dagar i en dos på 160 mg, på farmakokinetiken för markörsubstrat CYP2C9 (warfarin), CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam) studerades. Baserat på resultaten bestämdes det att Stivarga kan användas samtidigt med CYPs 2C8, 2C9, 3A4 och 2C19 substrat. Det fanns inga kliniskt signifikanta interaktioner mellan läkemedel.

Antibakteriella läkemedel

Baserat på koncentrationstidsprofilen kan man dra slutsatsen att regorafenib och dess metaboliter utsätts för lever-tarmcirkulation.

När regorafenib används tillsammans med neomycin, ett dåligt absorberat antimikrobiellt läkemedel som används för att utrota mag-tarmfloran, ändras inte exponeringen av regorafenib, men antibiotikumet kan påverka dess lever-tarmcirkulation. När man jämför den farmakologiska aktiviteten av regorafenib både in vivo och in vitro, sågs en minskning av exponeringen av dess aktiva metaboliter M-2 och M-5 med cirka 80%. Den kliniska betydelsen av interaktionen mellan neomycin och regorafenib är okänd, men det kan vara orsaken till att den senare minskade effektiviteten.

Den farmakokinetiska interaktionen mellan regorafenib och andra antibiotika har inte studerats.

Komplexerande föreningar av gallsalter

Det är troligt att regorafenib, liksom dess aktiva metaboliter M-2 och M-5, utsätts för lever-tarmcirkulation. Galgsaltkomplexföreningar som kolestyramin och kolestagel kan interagera med regorafenib för att bilda olösliga komplex som stör absorptionen / återabsorptionen av ämnet, vilket sannolikt potentiellt kan minska exponeringen. Den kliniska betydelsen av dessa potentiella interaktioner är okänd men kan minska effekten av regorafenib.

Analoger

Analoger av Stivarga är: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native, etc.

Villkor för lagring

Förvara vid temperaturer upp till 30 ° C i originalförpackningen. Förvaras oåtkomligt för barn.

Efter den första öppningen måste läkemedlet användas inom 7 veckor.

Hållbarheten är 3 år.

Villkor för utdelning från apotek

Tilldelas på recept.

Recensioner om Stivarg

De få recensionerna om Stivarg är mest positiva. De lämnas huvudsakligen av äldre släktingar, i vilka intag av läkemedlet hjälper till att avsevärt förbättra livskvaliteten, lindra smärta och hämma sjukdomens framsteg.

I vissa fall indikeras det att behandlingen måste avbrytas på grund av sådana negativa biverkningar som hudutslag, illamående och en stark ökning av blodtrycket.

Stivarga-pris på apotek

Det beräknade priset på Stivarga (filmdragerade tabletter, 40 mg, 3 injektionsflaskor med 28 tabletter i en förpackning) är 164 000-214 497 rubel.

Maria Kulkes Medicinsk journalist Om författaren

Utbildning: Första Moskvas statliga medicinska universitet uppkallat efter I. M. Sechenov, specialitet "Allmän medicin".

Information om läkemedlet är generaliserat, tillhandahålls endast i informationssyfte och ersätter inte de officiella instruktionerna. Självmedicinering är hälsofarligt!