Kadsila

2024 Författare: Rachel Wainwright | [email protected]. Senast ändrad: 2023-12-15 07:41

Kadsila: bruksanvisning och recensioner

1. Släpp form och komposition
2. Farmakologiska egenskaper
3. Indikationer för användning
4. Kontraindikationer
5. Metod för applicering och dosering
6. Biverkningar
7. Överdosering
8. Särskilda instruktioner
9. Applicering under graviditet och amning
10. Användning i barndomen
11. Vid nedsatt njurfunktion
12. För kränkningar av leverfunktionen
13. Användning hos äldre
14. Läkemedelsinteraktioner
15. Analoger
16. Lagringsvillkor
17. Villkor för utdelning från apotek
18. Recensioner
19. Pris på apotek

Latinskt namn: Kadcyla

ATX-kod: L01XC14

Aktiv ingrediens: trastuzumab emtansine (Trastuzumab emtansine)

Tillverkare: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (F. Hoffmann-La Roche, Ltd.) (Schweiz)

Beskrivning och fotouppdatering: 2019-09-09

Lyofilisat för beredning av ett koncentrat för beredning av en infusionsvätska, lösning Kadsila

Kadsila är ett antineoplastiskt medel.

Släpp form och komposition

Doseringsform - frystorkat för beredning av ett koncentrat för beredning av en infusionslösning: en porös massa av nästan vit eller vit komprimerad till en tablett eller i form av separata delar av en tablett (100 och 160 mg vardera i färglösa glasflaskor, 1 flaska i en kartong och bruksanvisning för Kadsila).

Lösningen som utvinns från frystorkat är transparent eller lätt opaliserande, färglös eller med en brunaktig nyans.

Sammansättningen av frystorkat i en flaska:

aktiv substans: trastuzumab emtansin - 100 eller 160 mg;
hjälpkomponenter: natriumhydroxid, bärnstenssyra, sackaros, polysorbat 20.

Farmakologiska egenskaper

Farmakodynamik

Trastuzumab emtansin är ett konjugat av en humaniserad monoklonal antikropp (IgG1) mot den humana epidermala tillväxtfaktor 2-receptorn HER2 (trastuzumab) och en tubulinpolymerisationshämmare DM1 (ett maytansinderivat), som är kopplade till varandra via en stabil tioeter 4- (NCC malienimidometyl) cyklohexan-1-karboxylat]. Läkemedlet interagerar selektivt med HER2-receptorn.

Emtansine är ett DM1-MCC-komplex. I genomsnitt 3,5 DM1-molekyler konjugeras till varje trastuzumab-molekyl.

Trastuzumab emtansin, som binder till HER2, kommer in i cellen och genomgår proteolytisk nedbrytning i lysosomer, vilket resulterar i frisättning av DM1-innehållande cytotoxiska kataboliter (huvudsakligen lysin-MCC-DM1-komplexet). Konjugering av trastuzumab med DM1 underlättar leveransen av den senare till tumörceller, och förklarar också selektiviteten hos Kadsila för tumörceller som överuttrycker HER2.

Således är Kadsilas verkningsmekanism en kombination av verkningsmekanismerna för trastuzumab och DM1.

Liksom trastuzumab binder trastuzumab emtansin till Fey-receptorerna, kompletterar protein C1q och domän IV i den extracellulära domänen av HER2. Läkemedlet hämmar överföringen av intracellulär signal längs fosfatidylinositol-3-kinas (PI3-K) -vägen, förhindrar deskvamering av den extracellulära domänen av HER2 från cellytan och aktiverar också antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) i bröstcancerceller med överuttryck av HER2.

Den cytotoxiska komponenten i läkemedlet DM1 binder till tubulin och hämmar dess polymerisation. Precis som DM1 främjar trastuzumab emtansin, på grund av denna komponents verkan, blockering av cellcykeln i G2 / M-fasen, varigenom apoptos utvecklas (en reglerad process för programmerad celldöd).

In vitro-studier av cytotoxiciteten för DM1 visade att aktiviteten för DM1 översteg den för ros vinca-alkaloider (vinblastin, vinkristin) och taxitalkaloider, de så kallade. taxaner (paklitaxel, docetaxel), 20-200 gånger.

Plasmafri DM1 är mycket låg. Detta indikerar en begränsad frisättning av DM1 och dess riktade leverans till celler (på grund av strukturen hos MCC-länken).

Prekliniska säkerhetsdata:

teratogenicitet: det finns information som bekräftar den embryotoxiska effekten av trastuzumab, den potentiella teratogena och embryotoxiska effekten av DM1;
mutagenicitet: prekliniska studier har visat att trastuzumab emtansin har klastogen och / eller aneogen toxicitet;
effekt på fertilitet: risken för nedsatt fertilitet identifierades vid användning av Kadsila.

Farmakokinetik

De farmakokinetiska parametrarna för trastuzumab emtansin har endast studerats med intravenös (iv) administrering.

Den genomsnittliga maximala koncentrationen (_Cmax) i blodserumet med introduktion av Kadsila var 3: e vecka vid 3,6 mg / kg är 83,4 (± 16,5) μg / ml.

Med introduktionen av Kadsila var tredje vecka i doser från 2,4 till 4,8 mg / kg är farmakokinetiken linjär. Distributionsvolymen (Vd) i den centrala kammaren är ungefär lika med volymen av plasma och är 3,13 liter. Kumulering av trastuzumabemtansin med långvarig behandling observerades inte.

In vitro-studier på humana levermikrosomer har visat att komponenten med låg molekylvikt i trastuzumab emtansin DM1 metaboliseras huvudsakligen med deltagande av CYP3A4-isoenzym, i mindre utsträckning - CYP3A5. Det är ett substrat för glykoprotein R.

In vitro hämmar DM1 inte de viktigaste cytokrom CYP450-isozymerna. Trastuzumab emtansinkataboliter, såsom DM1, Lys-MCC-DM1 och MCC-DM1, finns i humant plasma vid låga koncentrationer.

Hos patienter med metastaserad bröstcancer med HER2-överuttryck efter intravenös administrering av Kadsila är clearance av trastuzumab emtansin 0,68 l / dag, halveringstiden (T _1/2) är cirka 4 dagar. Hos patienter som fick doser ≤ 1,2 mg / kg var läkemedelsclearance högre.

Följande patientparametrar har en statistiskt signifikant effekt på clearance av trastuzumab emtansin: kroppsvikt, summan av de största diametrarna av tumörfoci enligt RECIST-kriteriet (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), den initiala koncentrationen av trastuzumab, den initiala koncentrationen av den klyvda extracellulära domänen (ECD) HER2, serumalbuminkoncentration, baseline serum aspartataminotransferas (AST) aktivitet. Effekten av dessa parametrar (med undantag av kroppsvikt) på läkemedelsexponering är dock osannolik.

Kataboliterna DM1, MCC-DM1 och Lys-MCC-DM1 utsöndras huvudsakligen i gallan, i liten utsträckning i urinen.

Farmakokinetik i speciella fall:

ras: förändringar i farmakokinetiken hos representanter för olika raser har inte identifierats;
kön: inflytande inte studerat;
ålder: inga signifikanta förändringar i Kadsilas farmakokinetiska egenskaper har identifierats hos patienter yngre och äldre än 65 år.
njurfunktion: data från en populationsfarmakokinetisk analys av kreatininclearance (CC) indikerar att det inte finns någon effekt av njurfunktionen på läkemedlets farmakokinetik. Huvudegenskaperna vid njursvikt av mild (CC 60–89 ml / min) och måttlig (CC 30-59 ml / min) svårighetsgrad liknar dem hos personer utan funktionsnedsättning av njurfunktionen (CC ≥ 90 ml / min). Data om parametrarna för farmakokinetiken för trastuzumab emtansin hos patienter med svår njursvikt, inklusive i terminalfasen (CC <30 ml / min), är begränsade, så det är omöjligt att ge någon vägledning om doseringsregimen för Kadsila i denna kategori av patienter;
leverfunktion: DM1 och kataboliter som innehåller DM1 utsöndras främst via levern. De farmakokinetiska parametrarna för trastuzumab och DM1 (inklusive i sammansättningen av kataboliter) studerades efter administrering av Kadsila i en dos av 3,6 mg / kg till patienter med metastaserad HER2-positiv bröstcancer med normal leverfunktion (n = 10), nedsatt mild [klass A på Child-Pugh-skalan med en koncentration av totalt bilirubin 1,5 gånger den övre gränsen för normalt (ULN) och / eller ALT (alaninaminotransferas) och / eller ACT (aspartataminotransferas)> VGN, men VGN, men <20 VGN; n = 8) svårighetsgrad. Plasmakoncentrationerna av DM1 och kataboliter innehållande det var låga, värdena var jämförbara med dem hos patienter utan leverfunktion. Vid milda och måttliga störningar var systemisk exponering (AUC - område under den farmakokinetiska kurvan för koncentrationstid) av trastuzumab emtansin under den första cykeln lägre än hos patienter med normal leverfunktion, med 38% respektive 67%. I den tredje cykeln var AUC för läkemedlet efter upprepad administrering till patienter med lätt till måttligt nedsatt ungefär jämförbart med det hos patienter med normal leverfunktion. Farmakokinetiken för Kadsila hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (klass C på Child-Pugh-skalan) har inte studerats. I den tredje cykeln var AUC för läkemedlet efter upprepad administrering till patienter med lätt till måttligt nedsatt ungefär jämförbart med det hos patienter med normal leverfunktion. Farmakokinetiken för Kadsila hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (klass C på Child-Pugh-skalan) har inte studerats. I den tredje cykeln var AUC för läkemedlet efter upprepad administrering till patienter med lätt till måttligt nedsatt ungefär jämförbart med det hos patienter med normal leverfunktion. Farmakokinetiken för Kadsila hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (klass C på Child-Pugh-skalan) har inte studerats.

Indikationer för användning

Kadsila är indicerat för behandling av metastaserad bröstcancer. Det används som monopreparat i följande fall:

efter tidigare behandling med trastuzumab och taxanläkemedel (sekventiellt eller i kombination);
efter sjukdomsprogression under eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant (hjälp) terapi, som inkluderade trastuzumab och läkemedel från taxangruppen (sekventiellt eller i kombination);
obrukbar lokalt avancerad eller metastaserad HER2-positiv bröstcancer.

Kontraindikationer

Absolut (utnämningen av Kadsila är strikt kontraindicerad):

en historia av kronisk hjärtsvikt;
symtomatisk hjärtsvikt;
värde för vänster ventrikelutkastningsfraktion (LVEF) <50% innan behandling påbörjas;
allvarliga hjärtrytmstörningar som kräver läkemedelsbehandling;
instabil kärlkramp eller hjärtinfarkt som utvecklas under sex månader före behandlingsstart;
perifer neuropati av grad 3 och högre före behandling;
andfåddhet i vila orsakad av samtidig patologi eller progression av cancer;
diffus interstitiell lungsjukdom, lunginflammation;
nodulär regenerativ hyperplasi i levern;
allvarliga funktionsstörningar i levern (klass C på Child-Pugh-skalan), ökad aktivitet av leveraminotransferaser> 3 VGN med en total bilirubinkoncentration> 2 VGN;
svår njursvikt, svår, inklusive i terminalstadiet (CC <30 ml / min);
trombocytantal <100 000 / mm ³ före behandling;
ålder upp till 18 år
period av graviditet och amning;
infusionsreaktioner med en historia av trastuzumab, vilket leder till att behandlingen avbryts;
överkänslighet mot någon del av läkemedlet.

Relativ (användning av Kadsila kräver särskild vård): vänsterkammardysfunktion, leverdysfunktion av mild eller måttlig svårighetsgrad.

Kadsila, bruksanvisning: metod och dosering

Behandling med Kadsila ska endast utföras av en läkare med lämplig erfarenhet av behandling av cancer.

Innan kursen börjar testas för tumöruttryck av HER2. Ett obligatoriskt kriterium är närvaron av 3+ poäng enligt resultaten av immunhistokemisk analys (IHC) och / eller graden av amplifiering ≥ 2,0 enligt resultaten av in situ hybridisering (ISH). De testmetoder som används måste valideras.

Kadsilu administreras med 3,6 mg / kg kroppsvikt var tredje vecka (21-dagars behandlingscykel) som en intravenös droppinfusion. Introduktionen av läkemedlet utförs på ett kontor utrustat med specialutrustning och läkemedel för akutvård i händelse av utveckling av infusionsreaktioner av allergisk / anafylaktisk typ.

I patientjournalen anges läkemedlets handelsnamn och dess batchnummer. Om Kadsila ersätts med en liknande beredning av biologiskt ursprung krävs överenskommelse med en läkare.

Det rekommenderas att den första dosen ges inom 90 minuter. Under infusionen och i minst 90 minuter efter avslutad behandling bör patienten vara under noggrann medicinsk övervakning för att identifiera eventuella infusionsreaktioner (inklusive feber eller frossa) i tid. I händelse av sådana reaktioner bör administreringshastigheten för läkemedlet minskas eller infusionen tillfälligt avbrytas. Livshotande reaktioner är en kontraindikation för den fortsatta användningen av Kadsila.

Efter introduktionen av Kadsila är det också nödvändigt att noggrant undersöka injektionsstället för bildning av subkutana infiltrat.

Om den första infusionen tolereras väl kan efterföljande infusioner utföras inom 30 minuter med ytterligare 30 minuters observation av patienten.

Behandlingen med läkemedlet fortsätter tills tecken på sjukdomens progression upptäcks eller symtom på oacceptabel toxicitet uppträder.

Beredning, utspädning och återvinning av läkemedlet

Endast intravenöst dropp av Kadsila är tillåtet. Det är förbjudet att administrera läkemedlet i en ström eller bolus.

Upplösning och utspädning av läkemedlet utförs endast av kvalificerad medicinsk personal under aseptiska förhållanden i enlighet med reglerna för beredning av kemoterapeutiska medel.

Kadsilu späds med sterilt vatten för injektion och natriumkloridlösning på 0,9% eller 0,45%. Det kan administreras med infusionspåsar tillverkade av polyolefin (PVC eller latexfri) eller polyvinylklorid (PVC).

När du använder 0,9% natriumkloridlösning som lösningsmedel är det obligatoriskt att använda ett infusionssystem med ett inbyggt polyetersulfon (PES) infusionsfilter med en pordiameter på 0,2-0,22 μm (vid användning av en 0,45% natriumkloridlösning är detta inte nödvändig).

På grund av inkompatibilitet får Kadsilu inte blandas med 5% dextroslösning (proteinaggregering är möjlig). Det får inte blandas / spädas med andra läkemedel.

Beredningen innehåller inga konserveringsmedel, därför är en flaska avsedd för engångsbruk.

Instruktioner för beredning av koncentratet (beredd lösning):

Dra 5 eller 8 ml sterilt vatten för injektion i en steril spruta (för en dos trastuzumabemtansin, 100 mg respektive 160 mg) och för in den i en injektionsflaska med frystorkat. Koncentrationen av lösningen är 20 mg / ml.
Skaka försiktigt flaskan med roterande rörelser tills lyofilisatet är helt upplöst. Skaka eller vänd inte flaskan.
Inspektera koncentratet visuellt för missfärgning, grumlighet eller främmande föremål. Lösningen ska vara transparent eller lätt opaliserande, färglös eller brunaktig utan synliga inneslutningar. Om förändringar upptäcks får koncentratet inte användas.

Det rekommenderas att använda koncentratet omedelbart för att bereda lösningen. Om upplösningen utfördes under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden kan den dock lagras, men inte mer än 24 timmar vid en temperatur på 2-8 ° C (utan frysning). Om koncentratet inte har använts inom 24 timmar ska det kasseras.

Instruktioner för beredning av infusionsvätska:

Bestäm volymen koncentrat som krävs för att bereda den erforderliga dosen Kadsely med hjälp av följande formel: volym (ml) = kroppsvikt (kg) × dos (mg / kg) / 20 (mg / ml).
Ta den önskade volymen från injektionsflaskan med koncentratet och inför den i en infusionspåse av PVC eller polyolefin som inte innehåller PVC eller latex med 250 ml natriumkloridlösning 0,45% eller 0,9%.
Vänd påsen försiktigt för att blanda lösningen. Skaka inte.

Det rekommenderas att bereda infusionslösningen omedelbart före administrering. Men om den bereds under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden, kan den förvaras i 24 timmar vid 2-8 ° C (ingen frysning). Man bör komma ihåg att bildning av synliga partiklar är möjlig vid lagring av en lösning för beredning av vilken en 0,9% natriumkloridlösning användes.

Hoppa över i planerad introduktion

Det finns ingen anledning att vänta på nästa schemalagda injektion, infusionen av Kadsila måste utföras så snart som möjligt efter passet. Dosen ändras inte. Infusionshastigheten bibehålls i samma hastighet som vid föregående administrering om den tolereras väl av patienten.

Det ytterligare schemat för injektioner justeras så att det går mellan 3 veckor mellan injektionerna.

Dosjustering

Med utvecklingen av oönskade symtom är det möjligt att minska dosen trastuzumab emtansin, tillfälligt avbryta Kadsila eller helt avbryta behandlingen.

Om dosen minskas med ytterligare injektioner kan den inte ökas. Om beslut fattas om att minska dosen (initialt - 3,6 mg / kg) är den rekommenderade dosen 3 mg / kg nästa gång dosen ges. För patienter som tolereras dåligt reduceras denna dos till 2,4 mg / kg. Ytterligare dosreduktion vid dålig tolerans av läkemedlet är opraktiskt, Kadsila avbryts.

Rekommendationer för dosjustering med en ökning av ACT och / eller ALT i serum:

grad 2 (> 2,5 till ≤ 5 VHN): ingen korrigering krävs;
Grad 3 (> 5 till ≤ 20 ULN): Behandlingen avbryts tillfälligt tills toxiciteten har minskat till ≤ grad 2. Terapin återupptas med reducerad dos;
grad 4 (> 20 VGN): Kadsela avbryts.

Rekommendationer för dosjustering vid utveckling av hyperbilirubinemi:

Grad 2 (> 1,5 till ≤ 3 ULN): Behandlingen avbryts tillfälligt tills toxiciteten har minskat till ≤ grad 1. Terapin återupptas med reducerad dos;
Grad 3 (> 3 till ≤ 10 ULN): Behandlingen avbryts tills toxiciteten har minskat till grad 1. Terapin återupptas med reducerad dos;
grad 4 (> 10 VGN): Kadsela avbryts.

Vid utveckling av nodulär regenerativ hyperplasi, en ökning av aktiviteten hos aminotransferaser i levern i blodserumet> 3 VHN med totalt bilirubin> 2 VHN, avslutas behandlingen med Kadsila helt.

Rekommendationer för dosjustering vid utveckling av trombocytopeni:

grad 3 (25 000 till <50 000 / mm ³): Behandlingen avbryts tillfälligt tills toxiciteten har minskat till ≤ grad 1 (≥ 75 000 / mm ³). Terapin återupptas med samma dos;
Grad 4 (<25 000 / mm ³): Behandlingen avbryts tills toxiciteten har minskat till ≤ grad 1 (≥ 75 000 / mm ³). Terapin återupptas med reducerad dos.

Rekommendationer för dosjustering för vänsterkammardysfunktion beroende på LVEF:

LVEF <40%: Kadsilu avbryts tillfälligt. Efter tre veckor omprövas LVEF. Om denna indikator förblir <40% avbryts läkemedlet helt;
LVEF 40–45%: om minskningen är <10% jämfört med det ursprungliga värdet fortsätter läkemedelsbehandlingen, efter 3 veckor utförs en omvärdering av LVEF; om minskningen är ≥ 10% jämfört med initialvärdet avbryts behandlingen, efter 3 veckor utvärderas LVEF om, i avsaknad av en ökning av indikatorn till värden inom 10% jämfört med det ursprungliga värdet, avbryts läkemedlet helt;
LVEF> 45%: behandling med Kadsila fortsätter.

Behandlingen stoppas helt om symtomatisk hjärtsvikt utvecklas, liksom interstitiell lungsjukdom eller lunginflammation.

Om perifer neuropati av grad 3 och 4 utvecklas avbryts behandlingen tillfälligt tills symtomen går tillbaka till ≤ grad 2.

Bieffekter

De vanligaste allvarliga biverkningarna var: feber, illamående, kräkningar, förstoppning, diarré, buksmärta, trombocytopeni, andfåddhet, lunginflammation.

Biverkningar av 1: a och 2: a svårighetsgraden, som utvecklas med frekvensen ≥ 25%: ökad trötthet, huvudvärk, muskuloskeletal smärta, ökad aktivitet av aminotransferaser i levern, blödning (inklusive näsblod).

Biverkningar av 3: e och 4: e svårighetsgraden (enligt toxicitetskriterierna bestämda av National Cancer Institute-skala, version 3.0), förekommande med en frekvens på> 2%: muskuloskeletal smärta, hypokalemi, anemi, neutropeni, trombocytopeni, ökad leveraktivitet aminotransferaser, ökad trötthet.

Följande biverkningar klassificeras efter utvecklingsfrekvens enligt följande: mycket ofta - ≥ 1/10, ofta - från ≥ 1/100 till <1/10, sällan - från ≥ 1/1000 till <1/100, sällan - från ≥ 1 / 10 000 till <1/1000, mycket sällan - <1/10 000, inklusive enstaka fall:

från metabolismens sida: mycket ofta - hypokalemi;
från det hematopoietiska systemet: mycket ofta - anemi, trombocytopeni ¹; ofta - leukopeni, neutropeni;
från andningsorganen: mycket ofta - näsblod, andfåddhet, hosta; sällan - lunginflammation;
från matsmältningssystemet: mycket ofta - muntorrhet, stomatit, förstoppning, diarré, buksmärta, illamående, kräkningar; ofta - blödande tandkött, dyspepsi;
från immunsystemet: ofta - överkänslighetsreaktioner ², immunogenicitet ³;
från det kardiovaskulära systemet: mycket ofta - blödning; ofta - ökat blodtryck, dysfunktion i vänster kammare ⁴;
från urinvägarna: mycket ofta - urinvägsinfektioner;
från muskuloskeletala systemet: mycket ofta - myalgi, artralgi, muskuloskeletal smärta;
från levern och gallvägarna: sällan - fenomen av hepatotoxicitet, portalhypertension, nodulär regenerativ hyperplasi, leversvikt;
från nervsystemet och psyken: mycket ofta - sömnlöshet, yrsel, huvudvärk, perifer neuropati; ofta - dysgeusi (smakbrott), minnesförlust;
från huden och subkutan vävnad: mycket ofta - ett utslag; ofta - urtikaria, klåda, palmar-plantar erytrodysestesi, kränkning av nagelns struktur, alopeci;
från synorganet: ofta - ökad tårflöde, torra ögon, suddig syn, konjunktivit;
från laboratoriedata och instrumentdata ⁵: mycket ofta - en ökning av aktiviteten hos leveraminotransferaser och bilirubin, en minskning av koncentrationen av hemoglobin och kalium, antalet neutrofiler och antalet blodplättar; ofta - ökad aktivitet av alkaliskt fosfatas i blodet;
allmänna störningar och reaktioner vid injektionsstället: mycket ofta - frossa, feber, trötthet, asteni; ofta - infusionsreaktioner ⁶, perifert ödem; sällan - extravasation vid infusionsstället ⁷.

Förklaring till anteckningar:

¹ Enligt forskningsresultat inträffade trombocytopeni med en frekvens på 31,4%. I de flesta fall var sjukdomen av 1: a eller 2: a svårighetsgraden (trombocytantal ≥ 50 000 / mm ³), med den största minskningen av trombocytantalet som observerades den åttonde dagen efter administrering av Kadsila. Den asiatiska rasen hade en högre förekomst och svårighetsgrad av trombocytopeni. Oavsett ras var förekomsten av försämring av grad 3 och 4 (<50 000 / mm ³) 11,3%. Frekvensen för allvarlig (≥ grad 3) blödning var 1,7%, i representanter för asiatiska länder - 1%.

² Överkänslighetsreaktioner utvecklades med en frekvens på 2,6%, var oftast milda till måttliga och löste efter lämplig behandling. Överträdelser av tredje och fjärde svårighetsgraden registrerades inte.

³ Hos 5,3% av patienterna som behandlades med Kadsila upptäcktes antikroppar mot trastuzumab emtansin vid en eller flera tidpunkter efter administrering av lösningen. Den kliniska betydelsen av detta fenomen har inte fastställts.

⁴ Vänsterkammardysfunktion under läkemedelsbehandling observerades hos 2% av patienterna. I de flesta fall sågs asymptomatiska minskningar av LVEF av grad 1 eller 2. Förekomsten av grad 3 och 4 dysfunktion var 0,3%; störningen utvecklades vanligtvis i början av behandlingen (i cykler 1–2). Hos patienter med LVEF ≤ 45% rekommenderas noggrann övervakning av vänster ventrikulär ejektionsfraktion.

⁵ Ökningen av aktiviteten för aminotransferaser med 1-4: e svårighetsgraden och effekten av ackumuleringen av aminotransferaser i blodserumet, observerad vid användning av Kadsila, var vanligtvis reversibel. Den maximala ökningen av aktiviteten för aminotransferaser noterades den åttonde dagen efter läkemedelsadministrering. Som regel återställdes denna indikator till grad 1 eller till normal vid nästa infusion eller inom 30 dagar efter avslutad behandling.

Förekomsten av ökad leveraminotransferasaktivitet hos patienter som behandlades med Cadcilu var 28%. En ökning av aktiviteten för ALAT och / eller ACT grad 3 och 4 observerades hos 4,1% respektive 2,8% av patienterna och inträffade vanligtvis i början av behandlingen (i cyklerna 1–6). I de flesta fall var dessa störningar inte associerade med ett ogynnsamt resultat, och de funktionella parametrarna i levern under uppföljningen förbättrades gradvis till den nivå som möjliggjorde fortsatt användning av Kadsila (i den vanliga eller reducerade dosen). Det fanns inget regelbundet beroende av ökningen av serum-ALAT och / eller ACT-aktivitet på AUC, C _max och den totala exponeringen av trastuzumab emtansin eller på C _{max för} DM1.

Frekvens av brott mot andra laboratorieparametrar:

ökad koncentration av bilirubin: all svårighetsgrad - 21%, 3: e graden - <1%, 4: e graden - 0%;
ökad ACT-aktivitet: all svårighetsgrad - 98%, 3: e graden - 8%, 4: e graden - <1%;
ökad ALT-aktivitet: all svårighetsgrad - 82%, 3: e graden - 5%, 4: e graden - <1%;
minskning av antalet blodplättar: all svårighetsgrad - 85%, 3: e graden - 14%, 4: e graden - 3%;
minskning av hemoglobinkoncentrationen: all svårighetsgrad - 63%, 3: e graden - 5%, 4: e graden - 1%;
minskning av antalet neutrofiler: all svårighetsgrad - 41%, 3: e graden - 4%, 4: e graden - <1%;
minskning av kaliumkoncentrationen: all svårighetsgrad - 35%, 3: e graden - 3%, 4: e graden - <1%.

⁶ Infusionsreaktioner kan uppvisa följande symtom: feber, frossa, värmevallningar, arteriell hypotoni, takykardi, väsande andning, andfåddhet, bronkospasm. Frekvensen av sådana reaktioner var 4,5%. Reaktioner av 3: e svårighetsgraden noterades mycket sällan, brott mot 4: e svårighetsgraden observerades inte. Vanligtvis försvann symtomen inom de första 24 timmarna efter infusionens slut. Förekomsten av infusionsreaktioner berodde inte på dosen.

⁷ Efter infusionen av Kadsila upplevde vissa patienter reaktioner på grund av intag av läkemedlet under huden: hudirritation, ömhet, erytem, ödem på injektionsstället. Oftast inträffade dessa reaktioner inom 24 timmar efter infusion och var vanligtvis milda. Efter administrering av läkemedlet rekommenderas att patienten observeras för subkutana infiltrat. Det finns ingen specifik behandling för manifestationer av extravasation.

Överdos

I de flesta kända fall av överskridande av den rekommenderade dosen Kadsila utvecklades trombocytopeni. Död rapporterades ungefär tre veckor efter att patienten av misstag fick läkemedlet i en dos av 6 mg / kg, men dödsorsaken och dess samband med användningen av trastuzumab emtansin har inte fastställts.

Motgiften är okänd. Om den rekommenderade dosen har överskridits ska patientens tillstånd övervakas noggrant för tecken på biverkningar och symtomatisk behandling bör ordineras vid behov.

speciella instruktioner

Kadsila kan endast ordineras till patienter som har tumöröveruttryck av HER2-proteinet, bestämt enligt IHC-metoden, eller amplifiering av HER2-genen, bestämd med ISH-metoden. De testmetoder som används måste valideras.

Klinisk erfarenhet av användning av Kadsila hos patienter med ECOGPS ≥ 2 (skala från Eastern Cooperative Cancer Group för att bedöma det allmänna tillståndet) är otillräcklig, läkemedlets säkerhet och effekt har inte fastställts.

Kvinnor i fertil ålder, liksom manliga patienter, ska använda pålitlig preventivmedel under behandlingen och i 7 månader efter den sista dosen.

Överkänslighetsreaktioner

Under terapiperioden är det nödvändigt att noggrant övervaka patientens tillstånd för utveckling av allergiska reaktioner, vars manifestationer kan likna symptomen som orsakas av administreringen av lösningen (infusionsreaktioner).

Fall av allvarliga anafylaktiska reaktioner är kända.

I det rum där introduktionen av Kadsila genomförs bör nödvändiga läkemedel och utrustning tillhandahållas för att ge akutvård vid överkänslighetsreaktioner.

Om det fanns en verklig överkänslighetsreaktion (som kännetecknas av en ökad svårighetsgrad vid varje efterföljande infusion) avbryts Kadsela helt.

Säkerheten för vidare användning av Kadsila har inte fastställts hos patienter som med tidigare administrering av trastuzumab utvecklade överkänslighetsreaktioner som krävde avbrytande av behandlingen. Läkaren beslutar om möjligheten att fortsätta behandlingen med läkemedlet.

Infusionsreaktioner

Med introduktionen av Kadsila, särskilt under den första infusionen, är det nödvändigt att noggrant övervaka patientens tillstånd för utveckling av infusionsreaktioner. De kan manifestera sig med ett eller flera symtom, såsom feber, frossa, värmevallningar, arteriell hypotoni, takykardi, väsande andning, bronkospasm.

I de flesta fall var de observerade reaktionerna milda eller måttliga och löstes under de första dagarna efter avslutad läkemedelsadministrering. Om det finns en kliniskt signifikant reaktion avbryts infusionen tills symtomen försvinner.

Om behandlingen återupptas bör patienten övervakas noggrant. Om reaktionerna var livshotande avbryts Kadsela helt.

Säkerheten för fortsatt användning av läkemedlet har inte fastställts hos patienter som med tidigare administrering av trastuzumab utvecklade infusionsreaktioner som krävde avbrytande av behandlingen. Efter svåra infusionsreaktioner beslutar läkaren om behandlingen ska fortsätta.

Neurotoxicitet

Fall av utveckling av perifer neuropati (huvudsakligen sensorisk), huvudsakligen av den första svårighetsgraden, har rapporterats.

Effekten och säkerheten av Kadsila har inte fastställts för patienter som vid tidpunkten för utnämningen har grad 3-4 perifer neuropati.

Vid allvarliga störningar avbryts behandlingen tills symtomen är helt lösta och ett tillstånd av 1-2 svårighetsgrad uppnås. Patienten ska övervakas för tecken på neurotoxicitet.

Hepatotoxicitet

Kadsilas hepatotoxicitet manifesterades främst av en ökning av aktiviteten av aminotransferaser av grad 1–4 med en ackumuleringseffekt. Det fanns inga kliniska symtom.

Fall av utvecklingen av allvarliga leversjukdomar såsom nodulär regenerativ hyperplasi i levern och dödlig läkemedelsinducerad leverskada är känd. Ytterligare riskfaktorer kan vara samtidig sjukdomar och samtidig administrering av läkemedel med en potentiell hepatotoxisk effekt.

Innan Kadsila ordineras och före varje efterföljande administrering av lösningen är det nödvändigt att bedöma patientens leverfunktion.

Hos patienter med ökad ALAT-aktivitet före behandling (till exempel i närvaro av levermetastaser) ökar risken för ökade leverfunktionsparametrar och utveckling av levertoxicitet med 3-5 svårighetsgrader. I detta fall bör rekommendationer för dosreduktion eller tillfällig annullering av Kadsila följas, beroende på nivån av ökad aktivitet av leveraminotransferaser och innehållet av totalt bilirubin.

Hos patienter som har en aminotransferasaktivitet på> 2,5 ULN eller en total bilirubinkoncentration> 1,5 ULN före behandling har effekten och säkerheten av trastuzumab emtansin inte studerats.

I fallet med en ökning av aktiviteten av aminotransferaser i serum på mer än 3 VGN med en total bilirubin på mer än 2 VGN, bör behandlingen med läkemedlet avbrytas helt.

På grund av portalhypertension av icke-cirrotisk uppkomst är det möjligt att utveckla nodulär regenerativ hyperplasi i levern (URH), en sällsynt sjukdom där, som ett resultat av godartad transformation av parenkym, flera små regenerativa noder bildas i levern.

Alla patienter med klinisk manifestation av portalhypertension och / eller cirros som detekterats genom datortomografi i levern (i avsaknad av symtom, inklusive ökad aktivitet av aminotransferaser) bör diagnostiseras med urinvägsavbildning. Om diagnosen bekräftas avbryts Kadsela helt.

Trombocytopeni

En minskning i antalet blodplättar mot bakgrund av cancerbehandling antas ofta. Utvecklingen av trombocytopeni är den vanligaste orsaken till att Kadsila fullständigt avbryts.

Fall av dödlig blödning är kända. Allvarlig blödning har rapporterats, särskilt intrakraniell blödning. Frekvensen av överträdelser beror inte på ras. Vissa patienter med svår blödning fick samtidig behandling med antikoagulantia.

Noggrann observation under läkemedelsbehandlingsperioden krävs för patienter med trombocytantal mindre än 100 000 / mm ³, samt för att ta antikoagulantia (till exempel heparin eller warfarin).

Hos patienter vars trombocytantal var <100.000 / ^mm3 före behandlingsstart har säkerheten och effekten av trastuzumab emtansin inte fastställts.

Det rekommenderas att trombocytantalet bestäms före varje infusion av Kadsila.

Om trombocytopeni utvecklas ≥ grad 3 (<50 000 / mm ³) avbryts Kadsilu tills symtomen försvinner och ett grad 1-tillstånd uppnås (≥ 75 000 / mm ³).

Vänsterkammardysfunktion

Kadsila ökar risken för att utveckla dysfunktion i vänster kammare. Det finns kända fall av LVEF <40%, vilket åtföljs av sannolikheten för symtomatisk hjärtsvikt.

I kliniska prövningar av adjuvans trastuzumab avslöjade följande riskfaktorer för negativa hjärthändelser: ålder över 50 år, högt kroppsmassindex (> 25 kg / m ²), initialt lågt värde för vänster ventrikulär ejektionsfraktion (<55%), lågt värde av LVEF före eller efter adjuvansbehandling med paklitaxel, tidigare behandling med antracykliner, tidigare eller samtidig användning av blodtryckssänkande läkemedel.

Före utnämningen av Kadsila och under hela användningsperioden, minst en gång var tredje månad, bör en standard hjärtundersökning av patienten utföras, inklusive radioisotop ventrikulografi eller ekokardiografi.

Vid utveckling av dysfunktion i vänster kammare minskas dosen av Kadsila, administreringen avbryts tillfälligt eller behandlingen avslutas helt (motsvarande rekommendationer anges i avsnittet "Administrerings- och doseringsmetod").

Säkerhet och effekt av Kadsila har inte studerats i följande fall: LVEF <50% innan behandling påbörjas; en historia av kronisk hjärtsvikt; dyspné i vila, orsakad av samtidig patologi eller utvecklingen av en malign sjukdom; allvarliga hjärtrytmstörningar som kräver läkemedelsbehandling; instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt som inträffade inom 6 månader före starten av den terapeutiska kursen.

Lungstörningar

Det rapporterades om utvecklingen av diffus interstitiell lungsjukdom (IBD), särskilt pneumonit under behandling med läkemedlet. I vissa fall har sjukdomen lett till utvecklingen av akut andningssvårigheter och dödsfall. IBD kan manifesteras av följande symtom: andfåddhet, hosta, trötthet, infiltrerar i lungorna. Om diagnosen bekräftas avbryts Kadsela helt.

Risken för lungsjukdomar ökas hos patienter med vilande dyspné på grund av comorbiditet eller progression av malign sjukdom.

Avfallshantering

Oanvänd eller utgången produkt får inte komma ut i miljön. Det ska inte kasseras med hushållsavfall eller avlopp.

Destruktionen av läkemedlet måste utföras i enlighet med kraven från den medicinska institutionen.

Påverkan på förmågan att köra fordon och komplexa mekanismer

Effekten av Kadsila på reaktionshastighet och koncentrationsförmåga har inte studerats. Det är emellertid känt om förekomsten av vissa negativa effekter, såsom yrsel, dimsyn, ökad trötthet, infusionsreaktioner. Med sin utveckling rekommenderas patienter att avstå från att köra bil och utföra potentiellt farligt arbete.

Applicering under graviditet och amning

Kadsila är kontraindicerat under graviditet och amning.

Om graviditet inträffar under perioden mot cancerbehandling, ska patienten omedelbart informera sin läkare om det. Hon bör informeras om sannolikheten för en negativ inverkan på fostrets utveckling. Om läkemedelsbehandling fortsätter krävs noggrann medicinsk övervakning.

Pediatrisk användning

Kadsila är kontraindicerat i barndomen och ungdomar (upp till 18 år), eftersom dess effektivitet och säkerhet hos barn inte har fastställts.

Med nedsatt njurfunktion

Vid mild (CC 60-89 ml / min) och måttlig (CC 30-59 ml / min) grad av njursvikt är det inte nödvändigt att justera behandlingsregimen.

Det finns ingen information om användning av Kadsila hos patienter med svår njursvikt, inklusive i terminalstadiet (CC <30 ml / min).

För kränkningar av leverfunktionen

Vid mild och måttlig funktionsnedsättning av leverfunktionen justeras inte initialdosen av Kadsila, men behandlingen utförs under noggrann medicinsk övervakning, eftersom det antineoplastiska medlet har en känd levertoxicitet.

Det finns ingen information om användning av Kadsila hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Användning hos äldre

Det finns inget behov av att justera den initiala dosen av Kadsila för patienter i åldern 65–75 år. Säkerheten och effektiviteten av behandlingen hos patienter över 75 år är okänd, eftersom den kliniska erfarenheten av behandling av personer i denna åldersgrupp är mycket begränsad.

Läkemedelsinteraktioner

Särskilda studier om interaktionen mellan trastuzumab emtansin och andra läkemedel har inte genomförts.

Det är nödvändigt att undvika samtidig administrering av potenta hämmare av CYP3A4-isoenzymet (såsom nelfinavir, telitromycin, sakinavir, ritonavir, nefazodon, atazanavir, klaritromycin, ketokonazol, indinavir, voriconazol, itrakonazol), eftersom denna kombination kan öka exponeringen av DM1 … Det rekommenderas att välja ett alternativt läkemedel med ingen eller minimal hämmande effekt på CYP3A4-isoenzymet.

Om det inte är möjligt att undvika användning av potenta hämmare av isoenzymet CYP3A4, bör läkaren överväga att skjuta upp infusionen av Kadsila tills hämmare av isoenzymet CYP3A4 rensas från blodomloppet (cirka 3 av dess halveringstid). Om det är omöjligt att överföra behandling med trastuzumab emtansin, bör patienten övervakas noggrant för att utveckla möjliga biverkningar.

Analoger

Kadsilas analoger är Avastin, Arserra, Bevacizumab, Blintsito, Vektibiks, Gertikad, Kitruda, Mabtera, Opdivo, Perieta, Removab, Tecentrik, Tsiramza, Erbitux, etc.

Villkor för lagring

Förvaras utom räckhåll för barn vid en temperatur på 2–8 ° С (i kylen utan att frysa).

Hållbarheten är 3 år.

Villkor för utdelning från apotek

Tilldelas på recept.

Recensioner om Kadsil

Det finns få rapporter om läkemedlet, eftersom det började användas relativt nyligen. Men många kallar redan Kadsilu, en kombination av humaniserade monoklonala antikroppar (trastuzumab) och en tubulinpolymerisationshämmare DM1, ett verkligt genombrott i bröstcancerbehandling.

På specialiserade forum och webbplatser är recensioner av Kadsil från patienter också positiva. De noterar läkemedlets stora antitumöreffekt och ganska acceptabla tolerans. Biverkningar inkluderar frossa, feber och smärta i ryggraden och benen, men dessa reaktioner försvann vanligtvis inom några dagar efter infusionen. Kostnaden för läkemedlet uppskattas vara mycket hög.

Priset på Kadsila på apotek

Beroende på försäljningsregion och apoteksnätverk kan priset på Kadsela för 1 flaska vara: dosering 100 mg - 63 500–96 200 rubel, dosering 160 mg - 105 300–158 000 rubel.

Maria Kulkes Medicinsk journalist Om författaren

Utbildning: Första Moskvas statliga medicinska universitet uppkallat efter I. M. Sechenov, specialitet "Allmän medicin".

Information om läkemedlet är generaliserat, tillhandahålls endast i informationssyfte och ersätter inte de officiella instruktionerna. Självmedicinering är hälsofarligt!